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Fachgebiete: Biologie
Thema: Doktorarbeit: Einfluss der Antigenpräsentation auf die Immunantwort von CD4 T Zellen in der chronischen Hepatitis
Ansprechpartner: Frau Christiane Dr. med. Wiegard
Antwort an: c.wiegard@uke.de
Institution: Zentrum für Innere Medizin, I. Med. Klinik und Poliklinik
Ort: 20246 Hamburg, Martinistrasse 42

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Während einer Hepatitis, viral oder autoimmun, erwerben Hepatozyten die Fähigkeit zur Expression von MHC II Molekülen, was sie zur Antigenpräsentation für CD4 T Zellen befähigt. So können z.B. in der Virusinfektion antigenpräsentierende infizierte Hepatozyten die Immunantwort durch CD4 T Zellen beeinflussen. Eine beeinträchtigte Immunantwort scheint entscheidend zur Persistenz des Virus beizutragen und könnte eine Erklärung für die häufige Chronifizierung viraler Hepatitiden, z.B. Hepatitis C sein. Auch in der autoimmunen Hepatitis scheinen CD4 T Zellen, die gegen ubiquitäre Autoantigene, möglicherweise auch von viralen oder bakteriellen Krankheitserregern reagieren eine wichtige Rolle bei der Entstehung der chronischen Infektion zu spielen. In diesem Projekt soll untersucht werden, welche Rolle CD4 T Zellantworten gegen in der Leber exprimierte Antigene bei der Entstehung der Hepatitis spielen. Es soll der Frage nachgegangen werden, welche Rolle molekulares M
i-mikry zwischen Leberantigen und Virusantigen bei der Viruskontrolle und bei der autoimmunen Hepatitis spielt. Dazu stehen transgene Mäuse, die MHC-Klasse II auf Hepatozyten überexprimieren zur Verfügung. Zudem wird gerade eine Maus generiert, die ein MHC-Klasse II restringiertes Antigen (LCMV-lymphozytäres Choriomeningitis Virus) induzierbar über das MHC-Klasse II Molekül auf Hepatozyten exprimieren soll. Dieses Mausmodell ermöglicht uns zu untersuchen, inwieweit die Entstehung von Virushepatitiden, aber auch autoimmunen Lebererkrankungen durch antigenspezifische CD4 T Zellantworten beeinflusst werden können.

Methoden:
Immunologische Methoden: Durchflusszytometrie (FACS), Lymphozytenstimulations-tests, Präparation primärer Zellen, Proliferationsassys (Thymidinmarkierung oder CFSE-Färbung), Zytokinbestimmung im ELISA und intrazellulär im FACS, Immunhi-stologie, Immunhistochemie, adoptiver Transfer von Zellen sowie LCMV-Infektion von Mäusen, Bestimmung des Virustiter aus Organen und Blut, Herstellen von LCMV
Molekularbiologische Methoden: Zucht und Selektion von Tieren bei der Generierung transgener Mäuse und Kreuzungen, DNA-, RNA-Präparation, RT-PCR, Western Blot, Northern Blot, Southern Blot

Anfangsdatum: 1. Juni 2010

geschätzte Dauer: 3 Jahre

Bezahlung: BAT II1/E13 50%

Veröffentlichungen:
Wiegard C, Wolint P, Huber S, Frenzel C, Cheruti U, Schmitt E, Oxenius A, Lohse AW, Herkel J. Defective T helper 1 response by hepatocyte-stimulated CD4 T cells impairs anti-viral CD8 response and viral clearance. Gastroenterology 2007; 133:2010-2018
Wiegard C, Frenzel C, Herkel J, Kallen KJ, Schmitt E, Lohse AW. Murine liver anti-gen presenting cells control suppressor activity of CD4+CD25+ regulatory T cells. Hepatology 2005; 42: 193-9.
Herkel J, Jagemann B, Wiegard C, Lazaro JF, Lueth S, Kanzler S, Blessing M, Schmitt E, Lohse AW. MHC class II-expressing hepatocytes function as antigen-presenting cells and activate specific CD4 T lymphocytes. Hepatology 2003; 37: 1079-85.
Lüth, S, Lohse AW Ectopic expression of neural autoantigen in mouse liver suppress experimental autoimmune neuroinflammation by inducing antigen-specific Tregs J Clin Invest 2008; 118: 3403-10

Homepage: http://www.uke.de/kliniken/medizinische-klinik-1 (Research und Immune Regulation); http://www.sfb841.de/

Das Projekt stellt ein Teilprojekt des neu gegründeten (2010) Sonderforschungsbereichs 841 dar, damit sind viele Kooperationsmöglichkeiten mit Folge eines großen wissenschaftlichen Spektrums und Methodik verbunden. Die Kooperation mit anderen Instituten wird unbedingt gefördert.

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